UVOD
Farmakogenetika in farmakogenomika preučujeta dedno pogojeno variabilnost v odzivu posameznika na zdravila, pri čemer se slednja osredotoča na celoten genom in interakcije med geni. Usmerjena je predvsem na polimorfizme v genih, ki kodirajo encime za metabolizem zdravil (npr. citokrom P450), transporterje zdravil in tarčne molekule, kot so receptorji. Končni cilj teh raziskav je personalizacija zdravljenja, ki omogoča izbiro »pravega zdravila v pravem odmerku za pravega bolnika«, s čimer se optimizira učinkovitost terapije in zmanjša tveganje za pojav resnih neželenih učinkov (1–3).
Etični izzivi farmakogenomskega testiranja se pomembno razlikujejo od tradicionalnega genetskega testiranja dednih bolezni, saj se farmakogenomski testi izvajajo z neposrednim namenom optimizacije terapije in ne le napovedovanja nagnjenosti k boleznim, za katere morda ni zdravljenja (4).
Napredek na področju farmakogenomike obljublja prehod k personalizirani medicini in hkrati odpira vrsto kompleksnih vprašanj, ki jih v biomedicinski etiki običajno obravnavamo skozi štiri temeljna načela: avtonomijo, neškodovanje, dobrodelnost in pravičnost.
Beseda avtonomija izhaja iz grških besed autos (sam) in nomos (zakon ali vladanje) in se je prvotno nanašala na samoupravo neodvisnih mestnih držav. Za uresničevanje avtonomije v bioetiki so ključni trije pogoji, po katerih mora oseba ravnati namerno, z zadostnim razumevanjem situacije ter brez nadzorovanih vplivov, bodisi zunanjih (prisila, manipulacija) bodisi notranjih (duševna bolezen). V klinični praksi se to načelo udejanja predvsem skozi proces pojasnilne privolitve, ki pacientom zagotavlja suverenost pri odločanju o medicinskih posegih (5).
Poseben izziv pri farmakogenomskem testiranju predstavlja narava podatkov, saj genetske informacije niso samo osebne, temveč imajo tudi družinsko in kolektivno dimenzijo. Razkritje teh podatkov lahko napove potek posameznikovega življenja, vpliva na njegovo samopodobo ali mu povzroči psihološko škodo, poleg tega pa ima neizogibne posledice za njegove sorodnike (6–8).
Načelo neškodovanja se nanaša na temeljno dolžnost zdravnika, da pacientom ne povzroča škode. To načelo je tesno povezano s Hipokratovo prisego, ki poudarja zavezanost zagotavljanju največje možne medicinske koristi ob minimalnem tveganju. Praktična uresničitev tega načela zahteva sistematično in strokovno presojo razmerja med koristmi in tveganji, da bi se izognili posegom, kjer bi bila potencialna škoda nesorazmerna s pričakovanim učinkom. Neškodovanje podpira vrsto temeljnih moralnih pravil, kot so prepoved povzročanja smrti, bolečine, trpljenja ali ponižanja ter odvzemanja osnovnih dobrin za življenje (9, 10).
V farmakogenomiki je načelo neškodovanja pomembno predvsem pri odločanju med uporabo genetskih informacij za izbiro optimalnega zdravila in odmerka ter tveganji, ki jih prinaša farmakogenomsko testiranje (znanstvena negotovost, pomanjkanje podatkov o dolgoročnih učinkih zdravil …) (6, 11).
Kot dopolnitev načela neškodovanja načelo dobrodelnosti zahteva, da zdravstveni delavci aktivno delujejo v korist pacienta in si prizadevajo za izboljšanje njegovega zdravstvenega stanja. V kontekstu farmakogenomike to pomeni uporabo genetskih informacij za optimizacijo izbire zdravila in odmerka, s čimer se povečuje terapevtska učinkovitost in zmanjšuje tveganje za resne neželene učinke (3, 11).
Načelo pravičnosti zahteva pošteno, enako in nepristransko obravnavo posameznikov ter pravično razdelitev koristi in bremen znotraj zdravstvenega sistema. Pri farmakogenomiki se to nanaša predvsem na vprašanja dostopa do terapij, razporejanje raziskovalnih sredstev, zaščito ranljivih skupin in preprečevanje diskriminacije s strani zavarovalnic ali delodajalcev. Medtem ko avtonomija poudarja pravico posameznika do odločanja, pravičnost odpira širše družbeno vprašanje: kdo bo imel koristi od napredka personalizirane medicine in kdo bi lahko bil zaradi ekonomskih ali genetskih razlogov iz tega izključen (6).
Namen pregleda literature je bil prepoznati in analizirati etične dileme v farmakogenomiki ter jih razvrstiti v okvir štirih temeljnih načel – avtonomije, neškodovanja, dobrodelnosti in pravičnosti.
METODE
Raziskavo smo izvedli kot pregled literature v skladu s smernicami PRISMA 2020 za poročanje o sistematičnih pregledih.
Literaturo smo iskali v podatkovni bazi PubMed. Oblikovali smo strukturiran iskalni profil, ki je združeval proste ključne besede in izraze iz sistema Medical Subject Headings (MeSH). Iskalni niz je vključeval pojme, povezane s farmakogenetiko oziroma farmakogenomiko ter z etičnimi dilemami (npr. ethics, bioethics, informed consent, privacy, confidentiality, genetic discrimination, equity). Ključne besede smo povezali z Boolovima operatorjema OR in AND. Leta objave prispevka nismo vključili kot merilo za filtriranje člankov, saj starejša literatura predstavlja pomembno osnovo za razumevanje etičnih dilem, novejše raziskave pa večinoma nadgrajujejo obstoječa spoznanja ter obravnavajo uporabo že uveljavljenih etičnih načel v novih kliničnih in tehnoloških okoliščinah. Iskalni profil:
((“pharmacogenomics”[MeSH Terms] OR “pharmacogenetics”[MeSH Terms] OR “pharmacogenom*”[Title/Abstract] OR “pharmacogenetic*”[Title/Abstract]) AND (“ethics”[MeSH Terms] OR “ethical*”[Title/Abstract] OR “bioethics”[MeSH Terms] OR “privacy”[Title/Abstract] OR “confidentiality”[MeSH Terms] OR “genetic discrimination”[Title/Abstract] OR “equity”[Title/Abstract]))
Zadetke smo razvrstili po merilu »Best match« in nato pregledali po dvojno slepem principu, pri čemer sta dva avtorja neodvisno ocenjevala ustreznost člankov. Razdelili smo se v dve skupini za pregledovanje člankov; MK in KL za prvo, LR in LČ pa za drugo polovico člankov. Postopek selekcije je potekal večstopenjsko. V prvi fazi smo avtorji neodvisno pregledali naslove identificiranih zadetkov, v naslednji fazi pa še povzetke potencialno ustreznih člankov. V končni fazi smo izbrane prispevke pregledali v celoti. Razhajanja smo reševali s soglasjem.
Izključili smo članke, ki niso obravnavali etičnih dilem v kontekstu farmakogenomike, niso bili v celoti objavljeni, do katerih nismo dobili dostopa ali ki niso bili objavljeni v angleškem jeziku. Nadalje smo izključili prispevke, ki so se osredotočali zgolj na specifično bolezen ali ozko opredeljeno populacijo (npr. pediatrično), brez širše normativne ali sistemske obravnave etičnih posledic farmakogenomike. V končno analizo smo vključili 26 člankov, ki so obravnavali splošne etične, pravne ali družbene vidike implementacije farmakogenomike oziroma personalizirane medicine.
Kvalitativna analiza je temeljila na sistematičnem izpisu etičnih vprašanj, izpostavljenih v razpravah ali zaključkih drugih avtorjev. Identificirane dileme smo nato konceptualno razvrstili v skladu s štirimi temeljnimi načeli biomedicinske etike: avtonomijo, dobrodelnostjo, neškodovanjem ter pravičnostjo.
V začetni fazi smo pet naključno izbranih člankov (6, 12–15) analizirali ročno, nato pa smo iste članke dodatno obdelali še s pomočjo umetne inteligence (UI) z namenom preverjanja skladnosti in zanesljivosti rezultatov. Na podlagi primerjave rezultatov smo poziv prilagodili za nadaljnjo uporabo, preostale članke pa smo nato analizirali s podporo UI.
Izpis nabora etičnih dilem iz vseh člankov smo izvedli z uporabo jezikovnega modela ChatGPT (model 5.2, plačljiva različica). Za zagotavljanje doslednosti smo razvili poziv (prompt) (Priloga 1), ki je omogočal sistematično razvrščanje etičnih vprašanj v posameznih člankih ter dodelitev številčne ocene nujnosti vsaki prepoznani dilemi:
- 3 (obvezno/nujno): Članek obravnavano vprašanje opredeljuje kot obvezno, nujno ali kot prednostno nalogo visoke pomembnosti.
- 2 (zmerna nujnost): Članek vprašanje opredeljuje kot pomembno ali priporočljivo, vendar ne kot strogo obvezno.
- 1 (zgolj prisotnost): Dilema je omenjena ali prisotna, vendar ostaja neopredeljena oziroma brez jasno izražene stopnje nujnosti.
Oblikovanje poziva je potekalo iterativno, končna različica pa je predstavljena v Prilogi 1.
Vse pridobljene rezultate v obliki preglednic smo naknadno sistematično pregledali. Pri tem smo preverili izpisane dele besedila v izvornih člankih, upoštevali njihov širši kontekst ter po potrebi prilagodili njihovo razvrstitev v posamezne etične dileme.
REZULTATI IN RAZPRAVA
Potek izbora literature je predstavljen v diagramu PRISMA 2020. Z iskanjem v podatkovni bazi PubMed smo identificirali 737 zadetkov (Slika 1). Po pregledu naslovov in povzetkov ter odstranitvi nerelevantnih prispevkov smo izključili 701 člankov, v nadaljnjem pregledu vsebine pa smo vključili 36 člankov. Po dodatni selekciji smo izključili še 10 člankov, tako da smo jih v končno analizo vključili 26 (Tabela 1). Med njimi je bilo 17 preglednih člankov, preostali pa so bili mnenja, stališča, komentarji, razprave in perspektive.
Slika
Slika 1: Pregled literature v diagramu PRISMA 2020.
Figure 1: Literature review in flow chart PRISMA 2020.
Tabela 1:
Tabela 1: Seznam člankov, ki so bili vključeni v končno analizo (2–4, 6–8, 11–30).
Table 1: List of articles included in the final analysis (2–4, 6–8, 11–30).
Z opisanim postopkom dela smo identificirali etične dileme, razvrščene po etičnih načelih, ki so zbrane v Tabeli 2 in opisane v naslednjih podpoglavjih. Dileme, uvrščene k dvema ali več etičnim načelom, so označene z ležečo pisavo. Pod vsako dilemo je zapisano, v koliko člankih in v katerih se ta pojavi.
Uporaba UI pri identifikaciji etičnih dilem v literaturi o farmakogenomiki je predstavljala številne metodološke izzive, ki so zahtevali kritično presojo in ročno posredovanje. Jezikovni model ni vedno dosledno oblikoval enotne preglednice, niti ni zanesljivo razlikoval med dejansko obravnavanimi etičnimi dilemami in tistimi, ki so bile v besedilu le bežno omenjene. Poleg tega je model pogosto ločeno obravnaval vsebinsko sorodne dileme, s tem pa povzročil njihovo neustrezno prekrivanje. V raziskavi smo prvotno predvideli tudi uporabo lestvice nujnosti za vrednotenje posameznih etičnih dilem. Med analizo se je pokazalo, da so bile ocene nujnosti izrazito odvisne od subjektivne presoje pregledovalca, prav tako je UI kot kriterij za stopnjo nujnosti upoštevala, kolikokrat je bila posamezna dilema v članku navedena, čeprav je bila občasno le bežno omenjena v povzetku, uvodu ali zaključku. Posledično je UI dajala prednost kvantitativnim omembam namesto kvalitativnemu opisu dilem, zato lestvice nujnosti v naši razpravi nismo upoštevali. Prav tako navodila za UI niso bila dovolj natančno opredeljena, da bi zagotavljala konsistentno razvrščanje med različnimi dilemami.
Vse generirane rezultate smo ročno preverili v izvornih člankih zaradi navedenih pomanjkljivosti ter jih na podlagi strokovne presoje smiselno ponovno združili in kategorizirali.
Tabela 1:
Tabela 2: Identificirane etične dileme glede na temeljna etična načela. Tabela prikazuje dileme, ki jih je generirala umetna inteligenca, nato pa smo jih ročno pregledali ter razvrstili v posamezna načela. Tiste, ki se vsebinsko uvrščajo k dvema ali več etičnim načelom, so označene z ležečo pisavo. Pod vsako dilemo je zapisano, v koliko člankih in v katerih se ta pojavi.
Table 2: Identified ethical dilemmas according to fundamental ethical principles. The table presents dilemmas generated by artificial intelligence, which were subsequently manually reviewed and categorized under individual principles. Those that substantively fall under two or more ethical principles are indicated in italics. Beneath each dilemma, the number of articles in which it appears and which ones they are is indicated.
|
Avtonomija |
Neškodovanje |
Dobrodelnost |
Pravičnost |
|
Informirana privolitev in dostop do informacij |
Embalaža zdravil in označevanje s farmakogenomskimi podatki Št. omemb v člankih: |
Pomanjkanje učinkovitih možnosti zdravljenja Št. omemb v člankih: |
Genetska diskriminacija s strani zavarovalnic in delodajalcev |
|
Razkritje rezultatov raziskav v primerjavi s pravico ne vedeti Št. omemb v člankih: |
Pomanjkanje podatkov o dolgoročnih učinkih zdravil Št. omemb v člankih: |
Genetska stigmatizacija zaradi vidnosti zdravil |
|
|
Obveščanje pacientov o naključnih patoloških genotipih Št. omemb v člankih: |
Znanstvena negotovost in vrzel v znanju |
Etika izbire udeležencev v raziskavah |
|
|
Pacientova avtonomija v primerjavi z zdravnikovo dolžnostjo Št. omemb v člankih: |
Zavajajoča klinična uporabnost |
Etika stratifikacije bolnikov v preskušanjih |
|
|
Obveščanje družin o dednih boleznih Št. omemb v člankih: |
Etika uporabe živali v farmakogenomskih raziskavah |
Osredotočenost na večinske genetske variante / genotipi sirote |
|
|
Javni dostop do anonimiziranih podatkov Št. omemb v člankih: |
Etično breme postopkov fenotipizacije Št. omemb v člankih: |
Diskriminacija počasnih odzivnikov |
|
|
Uporaba pacientovih podatkov za prihodnje raziskave Št. omemb v člankih: |
Genetski determinizem in tveganje identitete |
Neenakost dostopa in globalna pravičnost |
|
|
Obvezno farmakogenomsko testiranje Št. omemb v člankih: |
Tveganje ponovne identifikacije genomskih podatkov |
Profiliranje na podlagi rase |
|
|
Farmakogenomski testi za potrošnike Št. omemb v člankih: |
Komercialno izkoriščanje in patenti |
||
|
Spodaj identificirane dileme lahko uvrstimo k najmanj dvema etičnima načeloma: Genetska zasebnost in zaupnost – avtonomija in neškodovanje Št. omemb v člankih: 24 (2–4, 6–8, 11–14, 17–30) Etični konflikti širše populacije v primerjavi s posameznikom – avtonomija in pravičnost Št. omemb v člankih: 24 (2–4, 6, 8, 11–13, 15–30) Ranljivost psihiatričnih bolnikov – neškodovanje in pravičnost Št. omemb v člankih: 7 (4, 11, 14, 18, 20, 26, 29) Stigmatizacija in genetsko označevanje – neškodovanje in pravičnost Št. omemb v člankih: 23 (2, 4, 6–8, 11–14, 17–30) Globalna ureditev in preprečevanje škode – neškodovanje in pravičnost Št. omemb v člankih: 24 (2–4, 6, 7, 11–29) Tveganje genetskega izkoriščanja – neškodovanje in pravičnost Št. omemb v člankih: 17 (2, 4, 7, 8, 11, 13, 17–25, 28, 29) Pomanjkanje prenosa rezultatov raziskav v klinično prakso – neškodovanje in dobrodelnost Št. omemb v člankih: 24 (2–4, 6, 11–30) Zanesljivost farmakogenomskih testov in posameznih izjem – neškodovanje in dobrodelnost Št. omemb v člankih: 25 (2–4, 6, 8, 11–30) Pravilo reševanja življenja proti socialni pravičnosti – dobrodelnost in pravičnost Št. omemb v člankih: 14 (2, 3, 8, 11, 13, 16, 20, 23, 24, 26–30) Delitev koristi med genotipi – dobrodelnost in pravičnost Št. omemb v člankih: 14 (2, 4, 7, 8, 12, 13, 17, 18, 20, 22, 24, 25, 27, 29) Omejen interes industrije zaradi nizke dobičkonosnosti – neškodovanje, dobrodelnost, pravičnost |
|||
AVTONOMIJA
V okviru avtonomije smo obravnavali informirano privolitev, dostop do informacij, naključne patološke najdbe, obveščanje družin ter uporabo podatkov v raziskavah. Obvezno farmakogenomsko testiranje smo izključili, saj temeljna definicija avtonomije po Beauchampu in Childressu (2019) (5) vključuje pravico pacienta, da zavrne kateri koli medicinski poseg ali testiranje. Izpustili smo farmakogenetske teste za potrošnike, saj strokovna literatura, ki smo jo našli v podatkovni bazi PubMed, poudarja, da gre za izrazito komercializirano področje, ki nima ustreznega strokovnega nadzora in zagotovljene klinične veljavnosti. Kljub temu pa je slovenska raziskava razkrila, da je meja s klinično prakso močno zabrisana, saj tudi certificirani medicinski laboratoriji v svoje panele vključujejo visok delež genetskih markerjev, za katere klinična uporabnost s strani strokovnih združenj (npr. Clinical Pharmacogenomic Implementation Consortium – CPIC) še ni bila potrjena. To nakazuje na pomanjkanje enotnih standardov kakovosti, ki bi morali urejati tako komercialno kot klinično področje testiranja (5, 31).
Informirana privolitev in dostop do informacij
Informirana privolitev je temeljno udejanjanje načela spoštovanja avtonomije v klinični praksi in raziskovanju. V biomedicinski etiki zagotavlja izvajanje avtonomne izbire, s tem pa posamezniku zagotavlja suverenost pri informirani privolitvi ali zavrnitvi medicinskih posegov. Beauchamp in Childress (2019) (5) tudi poudarjata, da avtonomija vključuje moralno dolžnost razkritja zadostnih informacij, ki bi jih razumna oseba potrebovala za pretehtano odločitev (5, 9).
V kontekstu farmakogenomike se ta vidik pomembno razlikuje od tradicionalnega diagnostičnega testiranja za neozdravljive dedne bolezni, saj je primarni namen farmakogenomskih testov takojšnja optimizacija terapevtskega izida, izboljšanje varnosti in zmanjšanje tveganja za neželene učinke zdravil. Ker so farmakogenomski rezultati neposredno povezani z izbiro razpoložljivega zdravljenja, jih javnost pogosto dojema v bolj pozitivni luči, raziskave pa kažejo, da bi večina ljudi (več kot 80 %) takšno testiranje opravila prav zaradi neposredne klinične koristi (7, 31).
Pomemben vidik avtonomije je tudi pravica do zavrnitve informacij oziroma pravica ne vedeti. Čeprav rezultati farmakogenomskega testiranja načeloma izboljšujejo izide zdravljenja, se posamezniki za testiranje pogosto ne odločijo zaradi pomanjkanja informiranosti ali prepričanja, da testiranje ni potrebno, če trenutno ne prejemajo nobene terapije. Pri t. i. pleiotropnih učinkih farmakogenomski marker (npr. različica APOE pri statinih) hkrati razkriva nagnjenost k resnim, neozdravljivim boleznim, kar izpostavi nujnost suverene odločitve pacienta o (ne)obveščenosti. Ta se lahko suvereno odloči, da o svojem genotipu, diagnozi ali prognozi ne želi biti obveščen, saj bi prisilna informiranost v tem primeru pomenila zunanji nadzorni vpliv, ki posamezniku odvzema svobodo pri določanju svoje moralne usode. Udeleženci raziskav morajo po zaključku raziskav ohraniti tudi pravico do dostopa do informacij o izidih, ki se nanašajo neposredno nanje (5, 6, 9, 11, 28, 31).
Obveščanje pacientov o naključnih patoloških genotipih
Ena največjih dilem v sodobni farmakogenomiki je upravljanje naključnih oziroma sekundarnih najdb, ki predstavljajo klinično pomembne informacije, pridobljene med testiranjem, a niso neposredno povezane s primarnim ciljem raziskave ali diagnostičnega testa. Pri farmakogenomskem testiranju, kjer se analizira celoten genom ali širši nabor genov, lahko raziskovalci naletijo na predispozicije za resne dedne bolezni, ki so trenutno brez simptomov ali pa zanje sploh ni učinkovitega zdravljenja (2, 6, 32).
V takšnih situacijah pride do neposrednega konflikta med bioetičnim načelom dobrodelnosti, ki narekuje razkritje informacij z namenom preprečevanja škode in varovanja zdravja, ter načelom avtonomije, ki ščiti pacientovo zasebnost in njegovo pravico ne vedeti. Priporočila Ameriškega združenja za medicinsko genetiko in genomiko (ACMG) zagovarjajo stališče, da bi morali biti pacienti obveščeni o patogenih različicah v specifičnih genih, ne glede na njihove prvotne želje, saj prepoznavajo dolžnost obveščanja kot prednostno pred absolutno avtonomijo (6, 13).
Za zmanjšanje negotovosti bi morali raziskovalci že v procesu informirane privolitve jasno razložiti verjetnost pojava naključnih najdb in pacientom omogočiti, da se vnaprej pisno odločijo o obsegu informiranosti (2).
Obveščanje družin o dednih boleznih
Ker genetski material posameznika neposredno razkriva tveganja za njegove krvne sorodnike, se v bioetiki razpravlja o dveh temeljnih modelih upravljanja teh podatkov: osebnem modelu, ki temelji na individualni avtonomiji in strogi zaupnosti ter skupnem modelu, v katerem genetski podatki pripadajo celotni družini. Slednji model se utemeljuje z načeloma pravičnosti in neškodovanja, saj predpostavlja, da en član ne bi smel uživati koristi skupno dragocenih informacij ob hkratnem izključevanju drugih sorodnikov, ki bi jim te informacije lahko koristile (5, 7).
Dilema postane kritična, ko se posameznikova avtonomna pravica do zasebnosti in nadzora nad podatki sooči z zdravnikovo dolžnostjo opozarjanja sorodnikov na resna in preprečljiva zdravstvena tveganja. Čeprav spremembe v farmakogenih običajno ne povzročajo neposrednih bolezni, lahko razkrijejo nosilstvo genetskega tveganja za hude, življenjsko ogrožajoče preobčutljivostne reakcije (npr. različica HLA-B1502*, ki ob jemanju karbamazepina povzroča Stevens-Johnsonov sindrom). Nerazkritje takšnega podatka sorodnikom lahko neposredno ogrozi njihovo življenje ob morebitni izpostavitvi istemu zdravilu. To dilemo bi lahko rešili tako, da bi pacienta že v procesu informirane privolitve seznanili s tem, da njegovi rezultati niso le osebni, temveč lahko vključujejo informacije o nevarnih farmakoloških tveganjih, ki so ključne za varnost njegovih sorodnikov. V primerih, ko obstaja visoka verjetnost nepopravljive škode, bi etična merila dopuščala celo razkritje podatkov brez privolitve, če bi to preprečilo smrtno nevaren zaplet pri sorodniku (2, 5, 15, 16, 33).
Javni dostop do anonimiziranih podatkov in uporaba pacientovih podatkov za prihodnje raziskave
Vprašanje upravljanja genetskih podatkov postavlja v ospredje konflikt med vizijo baz podatkov kot globalnega javnega dobra in suvereno pravico posameznika do samoodločanja. Organizacije, kot je Human Genome Organization (HUGO), poudarjajo, da znanje o človekovem zdravju pripada celotnemu človeštvu, zato so genomske baze podatkov javen vir, koristi raziskav pa bi morale biti dostopne vsem. Nekateri trdijo, da je vzdrževanje izključno zasebnih baz podatkov neetično, saj bi morali podatki pripadati pacientom, raziskave pa so pogosto financirane z javnim denarjem. Shranjevanje genetskih podatkov v biobankah za prihodnje analize je za raziskovalce zelo zaželeno, saj omogoča hitrejšo validacijo odkritij in odkrivanje neznanih genetskih determinant odziva na zdravila (13, 34).
Vprašanje uporabe podatkov za prihodnje raziskave sproža globoke etične dileme, predvsem zaradi t. i. široke privolitve, ki udeležencem omogoča odobritev raziskav brez jasnih časovnih in vsebinskih omejitev. To neposredno spodkopava pogoj razumevanja, ki je po teoriji Beauchampa in Childressa (2019) (5) nujen za avtonomno odločanje, saj posameznik ne more ravnati v skladu s svojim razmišljanjem, če ne pozna prihodnjih tveganj. Kot moralno ustreznejša rešitev se pogosto omenja pogojna privolitev, pri kateri so cilji raziskav vsaj okvirno določeni (2, 11, 12, 34).
Dodatna dilema nastane pri določanju stopnje anonimnosti. Čeprav popolna anonimizacija najbolje ščiti zasebnost, hkrati onemogoča uresničevanje pravice do umika vzorca iz baze, kar krši pacientovo suverenost in pravico do samostojnega odločanja. Zato model socialne odgovornosti zahteva, da pacienti ohranijo nadzor nad svojimi vzorci in možnost, da jih kadar koli umaknejo, kar najbolje omogoča sistem dvojnega kodiranja (9, 21, 34).
Do neizbežnega navzkrižja med avtonomijo posameznika na eni strani ter načeloma pravičnosti in dobrodelnosti na drugi pride pri vprašanju delitve koristi, ki ga bomo podrobneje opisali pod načelom dobrodelnosti.
NEŠKODOVANJE
Pri načelu neškodovanja smo se osredotočili na označevanje zdravil, pomanjkanje podatkov o dolgoročnih učinkih, znanstveno negotovost in etiko uporabe živali in genetski determinizem ter tveganje identitete. Zanesljivost testov in posamezne izjeme smo izključili, saj viri navajajo, da gre primarno za medicinsko in tehnično vprašanje klinične validacije in ne za samostojno etično dilemo. Prav tako nismo omenili tveganja ponovne identifikacije podatkov, saj se ta v sodobni praksi obravnava kot problem tehnične varnosti in zakonodajne zaščite. Ranljivost psihiatričnih pacientov smo izpustili, saj se nismo želeli osredotočati na posamezne ciljne skupine.(12, 23).
Embalaža zdravil in pomanjkanje podatkov o dolgoročnih učinkih zdravil
Označevanje zdravil s podatki o farmakogenomskih značilnostih se izpostavlja kot pomemben mehanizem preprečevanja škode, saj lahko informacije na ovojnini ali v navodilih opozarjajo na vpliv genetskih variacij na varnost in učinkovitost zdravila. Treba je jasno navesti, kdaj je genetsko testiranje smiselno, možne kontraindikacije ali potrebo po prilagoditvi odmerka, zlasti ob tveganju neželenih učinkov (6, 20).
Pomanjkanje podatkov o dolgoročnih učinkih zdravil predstavlja pomembno etično dilemo, saj klinična preskušanja pogosto ne omogočajo zaznavanja redkih, zapoznelih ali populacijsko specifičnih neželenih učinkov. Negotovost glede dolgoročne varnosti lahko vodi v uvedbo terapij, pri katerih dejanska tveganja postanejo očitna šele po trženju, s tem pa se odpirajo vprašanja odgovornosti, ustreznosti dokazov in potrebe po spremljanju (6, 16, 17, 30).
Znanstvena negotovost in vrzel v znanju
Razvoj farmakogenomike spremlja izrazita znanstvena negotovost, saj so številne povezave med genetskimi variacijami in kliničnimi izidi še vedno nepopolno razumljene, kar povečuje tveganje napačnih interpretacij in prezgodnje implementacije v prakso. Vrzel v znanju se dodatno poglablja, če raziskave ne vključujejo dovolj raznolikih populacij, saj lahko neenakomerna zastopanost vpliva na veljavnost rezultatov ter omeji uporabnost terapij za določene etnične ali socialne skupine. Implementacija farmakogenomike je odvisna od različnih nacionalnih in mednarodnih regulativnih okvirov, kjer razlike v pravnih podlagah in standardih varstva podatkov vplivajo na hitrost prenosa znanstvenih spoznanj v klinično prakso. Vendar pa omenjena tveganja močno zmanjšuje obstoj in upoštevanje kliničnih smernic, ki jih oblikuje in redno revidira CPIC. Te smernice temeljijo na sistematičnih pregledih dostopnih kliničnih informacij ter razvrščajo dokaze po ravneh, ki zdravnikom omogočajo varnejše prilagajanje odmerjanja zdravil glede na genotip. Uvajanje genetsko podprtih terapevtskih pristopov brez zadostnih dokazov o varnosti in učinkovitosti za vse ciljne skupine lahko ogrozi pacientovo zaščito in spodkoplje zaupanje v klinično uporabo farmakogenomike (4, 6, 11, 18, 28, 31).
Etika uporabe živali v farmakogenomskih raziskavah
Razvoj farmakogenomike in z njo povezanih terapevtskih pristopov se v predklinični fazi pogosto opira na uporabo živalskih modelov, kar odpira vprašanje etičnosti takšnih raziskav z vidika načela neškodovanja. V teh raziskavah se za potrditev funkcije specifičnih farmakogenomskih markerjev pogosto uporabljajo transgeni živalski modeli (npr. živali z izbitim farmakogenom), ki omogočajo natančno analizo učinkovitosti in toksičnosti zdravil, zlasti pri redkih boleznih, kjer ni podlage za obsežne študije na ljudeh. Vendar pa se zaradi etičnih zadržkov in potrebe po metodološko nujnih alternativah za funkcijske teste namesto živalskih modelov vedno bolj uveljavljajo napredni celični modeli, kot so limfoblastoidne celične linije (LCL) in modeli na podlagi induciranih pluripotentnih matičnih celic (iPMC). Ker lahko farmakogenomske raziskave prispevajo k varnejši in učinkovitejši uporabi zdravil, je uporaba živali pogosto utemeljena z namenom boljšega razumevanja mehanizmov delovanja zdravil ter zmanjšanja tveganja za neželene učinke v kasnejših fazah kliničnega razvoja. Kljub temu mora biti takšna uporaba znanstveno utemeljena, metodološko nujna in sorazmerna s pričakovano koristjo. Uporaba živalskih modelov v predkliničnih farmakogenomskih raziskavah je etično dopustna le ob strogem regulativnem nadzoru, jasni znanstveni utemeljitvi ter spoštovanju načel sorazmernosti in odgovornega raziskovanja (14, 20, 35).
Genetski determinizem in tveganje identitete
Genetski determinizem predstavlja zmotno prepričanje, da je človekova prihodnost v celoti določena z njegovim genomskim zapisom, ki naj bi vseboval tudi ključne informacije o zdravju in prihodnjem vedenju. Takšno razmišljanje vodi v tveganje identitete, saj se človekova bit neupravičeno razlaga glede na nabor genetskih polimorfizmov, pri tem pa se zanemari ključna vloga okolja, življenjskega sloga in osebnosti. Pri posameznikih se lahko posledično pojavi občutek neizbežnosti bolezni ali izgube nadzora nad lastnim življenjem, saj se geni pogosto interpretirajo kot nekaj nespremenljivega (7, 18, 25).
DOBRODELNOST
V okviru načela dobrodelnosti smo analizirali pomanjkanje učinkovitih možnosti zdravljenja, težave pri prenosu raziskav v klinično prakso, delitev koristi med genotipi, tveganje genetskega izkoriščanja ter razmerje med pravilom reševanja in socialno pravičnostjo.
Pomanjkanje učinkovitih možnosti zdravljenja
Personalizirana medicina obljublja bolj ciljno usmerjeno zdravljenje, vendar se njena klinična vrednost pogosto izkaže za omejeno, saj genetsko testiranje v primerih neodzivnosti na terapijo brez ustrezne alternative ne izboljša izida, temveč potrdi terapevtsko omejenost in lahko pacienta dodatno psihološko obremeni. Genetsko razvrščanje pacientov lahko sicer izboljša razmerje med tveganjem in koristjo v raziskavah, vendar zmanjšuje splošno uporabnost rezultatov ter ustvarja »genotipe sirote«. To so genotipi pacientov z redkimi boleznimi. Prenos validiranih testov v klinično prakso je pogosto neenoten (5, 11, 15, 24, 26, 29, 36).
Pomanjkanje prenosa rezultatov raziskav v klinično prakso
Farmakogenomika obljublja racionalnejše in varnejše zdravljenje, vendar njena implementacija odpira vprašanje, v kolikšni meri se načelo dobrodelnosti dejansko uresničuje v klinični praksi. Tudi ob obstoju validiranih testov in smernic koristi raziskav ne dosežejo vedno vseh upravičenih pacientov, saj organizacijske ovire, neenotna uporaba ter omejevanje preskušanj na genetsko opredeljene podskupine zmanjšujejo posplošljivost rezultatov in dejanski terapevtski učinek po uvedbi zdravila na trg. Klinična korist se lahko dodatno omeji, kadar razvoj terapij sledi predvsem tržni logiki, medtem ko visoki stroški testov in tarčnih zdravil zmanjšujejo dostopnost ter s tem dejansko uresničevanje potencialnih izboljšav izidov (5, 17, 23, 24, 27).
Pravilo reševanja življenja in socialna pravičnost v farmakogenomiki
Na stičišču dobrodelnosti in pravičnosti se napetost izrazito pokaže pri uporabi pravila reševanja (angl. rule of rescue), ki narekuje, da je treba življenjsko ogroženemu posamezniku ponuditi vse razpoložljive terapevtske možnosti ne glede na stroške. Dilema se poglobi, kadar so stroški novih terapij nesorazmerni s koristmi, saj genetsko razvrščanje pacientov sicer omogoča bolj ciljno izbiro kandidatov, vendar ne zagotavlja klinične ali ekonomske upravičenosti visoke cene zdravil in spremljajočih testov (11, 16, 19, 23, 24).
Delitev koristi med genotipi in tveganje genetskega izkoriščanja
Medtem ko avtonomija v središče postavlja posameznikovo pravico do nadzora nad lastnimi informacijami, se načeli dobrodelnosti in pravičnosti osredotočata na delitev koristi. To pomeni, da udeleženci, družine ali skupnosti, katerih unikatni genotipi so omogočili razvoj novih terapij, prejmejo ustrezen delež koristi od teh odkritij. Koristi niso nujno denarne; vključujejo lahko dostop do raziskovalnih rezultatov, prenos tehnologije v lokalno okolje ali zagotavljanje končnih zdravil po dostopnih cenah. Tukaj gre torej za distributivno pravičnost, ki želi preprečiti izkoriščanje udeležencev kot zgolj »objektov« raziskav in zagotoviti pošteno vračanje vrednosti skupnosti (20, 22, 34).
Tveganje genetskega izkoriščanja se nanaša na situacije, v katerih raziskovalne institucije iz razvitih držav zbirajo unikatne vzorce ranljivih ali izoliranih populacij, ne da bi zagotovile pravično povračilo. S komodifikacijo genetskih informacij se unikatni biološki podatki spreminjajo v predmet zasebne lastnine, kar je v nasprotju z načeli HUGO. Darovalci nato pogosto nimajo dostopa do dragih terapij ali diagnostičnih orodij, razvitih na podlagi njihovih lastnih genotipov (2, 8, 34).
PRAVIČNOST
Podpoglavje o pravičnosti združuje socialne in ekonomske izzive, vključno z genetsko stigmatizacijo s strani tretjih oseb (zavarovalnic, delodajalcev), etiko izbire udeležencev, neenakostjo dostopa, rasnim profiliranjem ter omejenim interesom industrije za razvoj zdravil za majhne genetske skupine.
Genetska stigmatizacija s strani delodajalcev in zavarovalnic
Že sama uporaba specifično označenega zdravila lahko razkrije genetske značilnosti posameznika. Razkritje genetskih podatkov lahko vodi v socialno izključitev, diskriminacijo ali negativno označevanje posameznikov in določenih populacijskih skupin. Posebno tveganje predstavlja možnost dostopa zavarovalnic ali drugih institucij do genetskih informacij, kar lahko vpliva na zaposlovanje, zavarovalne pogoje ali družbeni položaj posameznika. Takšne posledice pomenijo potencialno psihološko in socialno škodo, ki presega klinični okvir zdravljenja (11, 17).
Etika izbire udeležencev v raziskavah
Dilema se nanaša na vprašanje vključevanja v klinične raziskave. Farmakogenomske raziskave pogosto vključujejo selektivne populacije, kot so osebe z določenimi genotipi. Če so raziskave omejene na genetsko homogeno ali ekonomsko privilegirano populacijo, obstaja možnost, da rezultati ne bodo prenosljivi na širšo populacijo, posledično pa tudi koristi razvoja novih zdravil ne bodo razporejene enakomerno. Pravičnost zahteva reprezentativnost, vključevanje različnih populacij in preprečevanje izključevanja ranljivih skupin iz raziskovalnih koristi (4).
Etična vprašanja stratifikacije bolnikov v kliničnih preskušanjih se dodatno zaostrujejo z osredotočanjem farmacevtske industrije na ekonomsko najbolj donosne trge. Ker razvoj poteka primarno za večinske genetske variante, se pojavlja tveganje za nastanek t. i. »genotipov sirot«, za katere razvoj zdravil zaradi majhnega števila bolnikov postane ekonomsko neprivlačen. Takšna tržna delitev lahko privede do sistemske diskriminacije »počasnih odzivnikov« ali neodzivnikov, ki so v zdravstvenem sistemu označeni kot pacienti, ki jih je »težje« ali »dražje« zdraviti, kar spodkopava njihovo pravico do pravičnega dostopa do terapevtskih možnosti. Poleg tega izključevanje teh skupin iz preskušanj pomeni, da zdravila na trg prihajajo s pomanjkljivimi podatki o varnosti za te specifične populacije, kar povečuje tveganje za pojav neželenih učinkov (23, 24, 37).
Validacija podatkov za določitev fenotipa je izjemno časovno in finančno potratna, hkrati pa prinaša znatno etično breme, zlasti za ranljive skupine (npr. nevropsihiatrične bolnike), kjer morajo biti diagnostični postopki kar najbolj neškodljivi. Uspešna izvedba študij tako zahteva skrbno uravnoteženje med potrebo po znanstveni natančnosti in zaščito dobrobiti udeležencev (11).
Neenakost dostopa in rasno profiliranje
Ena najizrazitejših in večkrat izpostavljenih dilem je vprašanje dostopa do farmakogenetskih testov in personaliziranih terapij. Visoki stroški genetskega testiranja in ciljnih zdravil lahko poglobijo že obstoječe zdravstvene neenakosti. Če bodo napredne terapije dostopne predvsem prebivalcem bogatejših držav ali posameznikom z višjim socialno-ekonomskim statusom, bo personalizirana medicina postala privilegij, ne univerzalna izboljšava zdravstvene oskrbe(7, 12, 16, 22, 23).
Na globalni ravni se odpira tudi vprašanje razporejanja raziskovalnih sredstev. Večina genetskih podatkov prihaja iz populacij evropskega porekla, kar pomeni, da so druge etnične skupine manj zastopane v raziskavah. To lahko vodi v slabšo učinkovitost terapij za te populacije, kar predstavlja obliko strukturne nepravičnosti (29).
Omejen interes industrije zaradi nizke dobičkonosnosti
Omejen interes industrije zaradi nizke dobičkonosnosti predstavlja etično dilemo, saj lahko segmentacija trga na majhne, genetsko opredeljene skupine zmanjša ekonomsko privlačnost razvoja določenih zdravil ali testov. Posledično obstaja tveganje, da terapije za redke genotipe ali manj donosne indikacije ne bodo razvite, kar lahko pacientom povzroči posredno škodo zaradi pomanjkanja ustreznih možnosti zdravljenja. Dilema odpira vprašanja pravičnosti, dostopa do terapij ter potrebe po regulatornih in finančnih spodbudah za razvoj klinično pomembnih, a ekonomsko manj zanimivih zdravil (14, 20, 25).
PREDNOSTI IN OMEJITVE RAZISKAVE
Raziskava predstavlja sistematičen pregled literature, izveden v skladu s smernicami PRISMA 2020. Vključitvena in izključitvena merila so bila določena vnaprej, članke sta neodvisno pregledala dva raziskovalca, vključena je bila tudi kombinacija analize z UI in naknadnega ročnega preverjanja vseh rezultatov, kar je prispevalo k večji zanesljivosti ugotovitev.
Metode bi bilo treba izboljšati predvsem pri iskanju literature, saj je bilo to omejeno na podatkovno bazo PubMed in na članke, objavljene v angleškem jeziku, zato obstaja možnost, da nekateri relevantni prispevki niso bili vključeni. Prav tako bi k zanesljivosti rezultatov prispevala formalna ocena metodološke kakovosti vključenih člankov ter neodvisnost razvrščanja etičnih dilem od presoje raziskovalcev, vendar zaradi omejene zanesljivosti in nekonsistentnosti rezultatov UI takšen pristop v naši raziskavi ni bil mogoč. Med omejitve raziskave lahko uvrstimo tudi dejstvo, da med vključenimi članki ni bilo novejših objav od leta 2021, saj nismo identificirali takšnih, ki bi ustrezale vključitvenim merilom. V pregled literature so bili vključeni tudi starejši prispevki, kar utemeljujemo z dejstvom, da temeljna etična vprašanja v farmakogenomiki (kot so varovanje zasebnosti genetskih podatkov, informirana privolitev, pravičnost dostopa in možnost diskriminacije) ostajajo aktualna in se s časom bistveno ne spreminjajo. Starejša literatura tako predstavlja pomembno osnovo za razumevanje etičnih dilem, novejše raziskave pa večinoma nadgrajujejo obstoječa spoznanja ter obravnavajo uporabo že uveljavljenih etičnih načel v novih kliničnih in tehnoloških okoliščinah. Kljub temu odsotnost novejših objav predstavlja omejitev raziskave, saj pregled ne vključuje najnovejših razprav o razvoju področja in aktualnih regulatornih izzivih.
ZAKLJUČEK
Farmakogenomika predstavlja pomemben korak k bolj individualizirani in varnejši farmakoterapiji, saj omogoča prilagajanje zdravljenja glede na genetske značilnosti posameznika. Kljub temu njen razvoj spremljajo številne etične dileme, povezane z varovanjem zasebnosti, informirano privolitvijo, upravljanjem genetskih podatkov ter pravično dostopnostjo novih diagnostičnih in terapevtskih pristopov. Genetske informacije imajo poseben družbeni in družinski pomen, zato lahko njihova uporaba vpliva ne le na posameznika, temveč tudi na širše socialno okolje. Za odgovorno implementacijo farmakogenomike je nujno zagotoviti ustrezne pravne in etične okvire, ki bodo varovali pravice posameznikov in hkrati omogočali znanstveni napredek. Oblikovanje takšnih priporočil oziroma zakonov mora torej temeljiti na podrobnem in celovitem pregledu čim večjega števila strokovnih prispevkov, ki izpostavljajo morebitne probleme pri uvedbi in uporabi farmakogenomskih postopkov. Zaradi velike količine obstoječih podatkov je na tem področju obetavna možnost pregleda literature s pomočjo umetne inteligence, ki pa za zdaj zaradi nezanesljivosti še ne nadomešča ročnega pregledovanja in človeške presoje. Samo z uravnoteženim upoštevanjem načel avtonomije, neškodovanja, dobrodelnosti in pravičnosti bo mogoče zagotoviti, da bodo koristi personalizirane medicine dostopne širši populaciji in da bo uporaba genetskih informacij v medicini družbeno sprejemljiva in etično upravičena.
